Amiloidose por Transtirretina de Tipo Selvagem (ATTRwt) em Portugal — Análise Epidemiológica e Clínica dos Internamentos Hospitalares (2017–2024)

Contexto Clínico e Relevância

A amiloidose por transtirretina de tipo selvagem (ATTRwt, anteriormente designada amiloidose senil sistémica) é uma doença de depósito em que a proteína transtirretina (TTR) de sequência normal — não mutada — sofre agregação fibrilar e deposita-se no miocárdio, causando cardiomiopatia restritiva progressiva. Ao contrário da forma hereditária (hATTR/PAF, com mutação V30M), a ATTRwt não tem causa genética identificada e resulta aparentemente da instabilidade da proteína TTR com o envelhecimento.

Porquê é importante em Portugal agora?

• Estudos de autópsia e ecocardiografia estimam que 13–17% dos doentes com insuficiência cardíaca com fracção de ejecção preservada (ICFEp) acima dos 75 anos têm ATTRwt não diagnosticada.
• A aprovação de tafamidis (Vyndamax®/Vyndaqel®) pela EMA em 2019 e a disponibilidade de diagnóstico não invasivo por cintigrafia com 99mTc-DPD tornaram o diagnóstico e tratamento acessíveis.
• Portugal tem uma posição peculiar: país com vasta experiência em amiloidose TTR (pela hATTR/PAF endémica), mas onde a ATTRwt permanece gravemente subdiagnosticada nos registos hospitalares.
• Em Portugal, as estimativas populacionais sugerem que poderão existir vários milhares de doentes com ATTRwt, a maioria sem diagnóstico.

1. Código ICD e Critério de Extracção

Foi utilizado exclusivamente o código ICD-10-CM E85.82 (Wild-type transthyretin-related (ATTR) amyloidosis), que existe na BDMH na forma sem ponto: E8582.

Este código foi introduzido em ICD-10-CM na versão 2019 (vigente nos registos BDMH a partir de 2017 em Portugal, com adopção progressiva). Não existe código ICD-9-CM equivalente — razão pela qual a série se inicia em 2017.

Episódios incluídos: Todos os internamentos SNS (tipo_port_apr31 = 'Int') com E8582 em qualquer das 10 posições de diagnóstico (d1–d10), anos 2017–2024.

Nota importante: A ausência de episódios antes de 2017 não implica que a doença não existisse — significa que os casos eram codificados com códigos inespecíficos (E854 — amiloidose limitada a órgãos; E859 — amiloidose NE), ou simplesmente não diagnosticados. A análise anterior ao código E8582 exigiria cruzamento com dados de cintigrafia DPD e registos de ecocardiografia, não disponíveis na BDMH.

2. Evolução Temporal (2017–2024)

A série anual revela um crescimento claro e sustentado, embora a partir de uma base muito baixa:

• 2017–2018: Fase pioneira — apenas 3 e 4 episódios, exclusivamente como diagnóstico secundário. O código é novo e o reconhecimento clínico é incipiente.
• 2019–2020: Arranque progressivo (11 e 19 episódios). Coincide com a aprovação europeia do tafamidis (2019) e com o início da maior consciência clínica.
• 2021–2022: Aceleração (32 e 37 episódios). A pandemia COVID-19 de 2020 pode ter atrasado o diagnóstico nos idosos.
• 2023–2024: Fase de consolidação com volumes mais expressivos (62 e 71 episódios). Em 2024, pela primeira vez, 15 episódios têm E8582 como diagnóstico principal (21,1%), sinalizando progressão do reconhecimento clínico.

O número de doentes únicos acompanha o crescimento: de 3 (2017) para 61 (2024).

3. Perfil Demográfico

3.1 Sexo

O predomínio masculino é marcante e clinicamente esperado: 80,3% dos episódios correspondem a homens (razão M:F = 4,1:1). Esta proporção é muito superior à observada nas outras formas de amiloidose (hATTR: 56% masculinos; AL: apenas 30% masculinos) e é consistente com a epidemiologia internacional da ATTRwt, onde os estudos mostram 75–90% de homens.

3.2 Idade

A ATTRwt é uma doença do envelhecimento extremo: 61% dos episódios ocorreram em doentes com 80 ou mais anos:

• 80–84 anos: 20,9%
• 85–89 anos: 29,3% (grupo mais frequente)
• 90+ anos: 11,3%

Os 9,6% de episódios em doentes com menos de 60 anos poderão corresponder a casos atípicos, erros de codificação, ou formas precoces não hereditárias.

4. Mortalidade Hospitalar

A mortalidade hospitalar global foi de 9,6% (23 óbitos em 239 episódios), variando marcadamente ao longo dos anos:

• Anos iniciais (2017–2019): 0% — números muito reduzidos e provavelmente casos menos graves
• 2020: 10,5% (coincidência com pandemia)
• 2021: 3,1%
• 2022–2023: 8,1%
• 2024: 16,9% — valor mais elevado, possivelmente reflectindo crescente acesso ao diagnóstico em fases mais avançadas da doença

Mortalidade por grupo etário

Tipo de admissão e mortalidade

A diferença de mortalidade entre admissão urgente e programada é dramática:

• Urgente (82% dos casos): mortalidade de 11,7%, duração média 13,0 dias
• Programada (18%): mortalidade de 0%, duração média 7,7 dias

Este padrão revela que a doença é maioritariamente diagnosticada ou descompensada em contexto de urgência — com doentes que chegam ao hospital em insuficiência cardíaca aguda, pneumonia ou outra complicação grave, e não em seguimento programado. É um sinal claro de diagnóstico tardio.

5. Manifestações Clínicas e Comorbilidades

As comorbilidades Elixhauser e os diagnósticos co-registados nos episódios com E8582 definem com precisão o fenótipo clínico da ATTRwt:

5.1 Tríade cardinal da ATTRwt confirmada nos dados

1. Insuficiência cardíaca (ICC): presente em 69,5% dos episódios — a manifestação dominante. Inclui IC sistólica agudizada (17,6%), IC diastólica agudizada (13,8%) e IC não especificada (16,7%).

2. Fibrilhação auricular (FA): presente em ~38% dos episódios (I4821 + I4891 + I480), consistente com a infiltração amiloide do sistema de condução. Presença de pacemaker em 13% dos episódios — evidência de bloqueios de condução prévios.

3. Doença renal crónica: em 31,8% dos episódios (insuficiência renal Elixhauser), com insuficiência renal aguda em 15,9% — frequente em doentes com ICC descompensada.

5.2 Associação com estenose aórtica

A estenose aórtica não reumática (I350) aparece em 9,2% dos episódios — associação classicamente descrita na ATTRwt e com implicações diagnósticas e terapêuticas importantes (os doentes candidatos a TAVI devem ser rastreados para ATTRwt).

5.3 Hiperplasia benigna da próstata

N400 (hiperplasia benigna da próstata) em 8,4% dos episódios — manifestação extracardíaca da ATTRwt bem documentada, com depósito de amiloide na próstata, e potencial marcador de diagnóstico precoce.

5.4 Derrame pleural e hipoxemia

Derrame pleural (J90) em 6,7% e hipoxemia (R0902) em 6,7% — manifestações da congestão pulmonar em ICC avançada.

6. Causas de Internamento — O que motiva a hospitalização?

Em 87,9% dos episódios (210/239), o código E8582 aparece como diagnóstico secundário — o doente é internado por outra causa aguda, e a ATTRwt é registada como comorbilidade de fundo. Os diagnósticos principais mais frequentes revelam as vias de acesso hospitalares desta doença:

1. Descompensação de ICC — I130 (8,1%), I5023 (6,2%), I5033 (4,8%), I509 (1,9%): internamentos por descompensação aguda de insuficiência cardíaca em doentes com ATTRwt conhecida.
2. Estenose aórtica — I350 (3,3%): candidatos a avaliação para TAVI com ATTRwt co-diagnosticada.
3. Infecções urinárias — N390, N10, N3000 (6,7%): complicações infecciosas nos idosos frágeis.
4. Pneumonia — J189 (1,9%), com mortalidade de 50% — internamentos de muito alto risco.
5. COVID-19 — U071 (1,9%), mortalidade 25%.
6. AVC embólico — I63411 + I63412 (2,8%): complicação tromboembólica da FA associada à ATTRwt.
7. Bloqueio auriculoventricular completo — I442 (1,4%): para implantação de pacemaker.

Este padrão confirma que a maioria dos doentes não é internada especificamente por ATTRwt, mas por complicações decorrentes da doença — ICC, arritmias, infecções — sem que a causa de base seja sistematicamente rastreada.

7. Duração do Internamento e Complexidade

A ATTRwt gera internamentos mais longos do que as outras formas de amiloidose:

O DEQ médio de 0,957 (próximo da média geral de 1,0) indica que estes episódios têm uma complexidade clínica próxima da média do sistema, apesar da gravidade da doença — possivelmente porque a maioria dos episódios não tem o GDH directamente associado à ATTRwt, mas aos diagnósticos principais de ICC ou outras complicações.

8. Procedimentos Terapêuticos e Diagnósticos

Nos 239 episódios de internamento, identificaram-se os seguintes procedimentos:

O cateterismo cardíaco em 20,5% dos episódios é notável: indica que estes doentes são frequentemente submetidos a avaliação invasiva da hemodinâmica cardíaca — parte do workup diagnóstico da cardiomiopatia restritiva — confirmando que a ATTRwt é diagnosticada e investigada activamente nos centros com maior experiência.

9. Reinternamentos — Padrão de Doença Crónica Progressiva

Os dados de seguimento (121 episódios com seguimento possível, excluindo sentinelas) revelam uma taxa de reinternamento extraordinariamente elevada:

Esta taxa de 86,8% de reinternamento num ano significa que quase 9 em cada 10 doentes com ATTRwt internados são reinternados no espaço de 12 meses. Este padrão reflecte:

1. A natureza crónica e progressiva da ICC amiloide, com descompensações repetidas
2. A elevada fragilidade desta população de idosos octogenários
3. A falta de terapêutica modificadora da doença na maioria dos doentes (tafamidis ainda com acesso limitado no SNS no período analisado)
4. A ausência de gestão integrada de doença crónica adaptada a esta patologia

10. Distribuição Geográfica

Por Distrito de Residência

O Porto e Lisboa concentram o maior número de casos, o que reflecte tanto a maior população como a localização dos centros de referência com capacidade de diagnóstico de ATTRwt.

É importante notar que, ao contrário da hATTR (com cluster inequívoco no Norte), a ATTRwt distribui-se de forma mais uniforme pelo território — sendo uma doença do envelhecimento sem predisposição genética regional.

Por Hospital

Apenas 5 centros concentram 73% de todos os episódios com E8582, evidenciando uma forte centralização do diagnóstico:

1. ULS São João (Porto): 44 episódios — maior centro
2. ULS Lisboa Ocidental (Hospital de Santa Cruz): 40 — polo Lisboa, com programa de TAVI
3. ULS Coimbra: 31
4. ULS Santo António (Porto): 22
5. ULS São José (Lisboa): 12

A ULS de Lisboa Ocidental (Hospital de Santa Cruz) é particularmente relevante: tem experiência em TAVI e programa de cintigrafia cardíaca, o que explica a detecção de ATTRwt em doentes avaliados para valvulopatia aórtica.

11. Comparação com Outras Formas de Amiloidose

A tabela seguinte coloca a ATTRwt em perspectiva face às outras duas formas principais de amiloidose com codificação ICD-10 específica na BDMH — a hATTR (PAF hereditária, E851) e a amiloidose AL (E8581):

12. Subdiagnóstico — Estimativa da Magnitude

A comparação entre os números observados na BDMH e as estimativas epidemiológicas internacionais permite avaliar a dimensão do subdiagnóstico da ATTRwt em Portugal:

Dados demográficos portugueses (2024):

• Populaçao ≥75 anos: ~1,1 milhões
• Populaçao ≥80 anos: ~650.000
• Doentes com ICFEp (FE ≥50%) estimados: ~150.000–200.000

Estimativa de prevalência ATTRwt (literatura):

• 13–17% dos doentes com ICFEp acima dos 75 anos têm ATTRwt
• Esto implica ~20.000–30.000 doentes potenciais em Portugal

Observado na BDMH (2024): 71 episódios de internamento, 61 doentes únicos

Gap de diagnóstico estimado: >99% dos casos potenciais não têm diagnóstico codificado hospitalar.

Causas do subdiagnóstico

1. Sobreposição com ICFEp não investigada: A maioria dos idosos com ATTRwt é diagnosticada com "insuficiência cardíaca" ou "cardiomiopatia restritiva" sem workup etiológico.
2. Acesso limitado a cintigrafia 99mTc-DPD: O exame de eleição para diagnóstico não invasivo não está universalmente disponível.
3. Baixa suspeição clínica em Medicina Interna e Urgência: A ATTRwt é considerada rara quando na realidade é comum nos idosos.
4. Ausência de rastreio sistemático em populações de risco: Doentes com ICFEp, estenose aórtica para TAVI ou síndrome do canal cárpico bilateral deveriam ser sistematicamente rastreados.
5. Codificação hospitalar inespecífica: Muitos casos estão provavelmente codificados como E854 (amiloidose limitada a órgãos, 1.715 episódios com idade média 75,9 anos) ou E859 (NE).

13. Conclusões e Implicações

O que os dados confirmam

• A ATTRwt existe e está a ser crescentemente diagnosticada em Portugal: +20× de episódios entre 2017 e 2024
• O perfil clínico é exactamente o esperado: homens octogenários com ICC, FA, doença renal e estenose aórtica
• A doença é muito mais grave do que os números sugerem: mortalidade de 16,9% em 2024, taxa de reinternamento a 1 ano de 86,8%
• Existe uma concentração extrema do diagnóstico em 5 centros hospitalares
• A maioria dos internamentos (82%) ocorre por urgência, sugerindo diagnóstico tardio em doença avançada

Implicações para a saúde pública e política de saúde

1. Rastreio sistemático de ATTRwt em ICFEp nos ≥75 anos, em candidatos a TAVI e em doentes com síndrome do canal cárpico bilateral
2. Expansão do acesso a cintigrafia 99mTc-DPD fora dos grandes centros
3. Protocolo de codificação claro para E8582 nos hospitais SNS (actualmente ausente em muitos centros)
4. Avaliação urgente do acesso ao tafamidis no SNS: se a doença é diagnosticada em fase avançada (internamento de urgência), o benefício terapêutico é menor
5. Criação de registo nacional de ATTRwt para monitorizar a cascata diagnóstica e o acesso ao tratamento

Metodologia

Fonte de dados: Base de Dados de Morbilidade Hospitalar (BDMH), ACSS — episódios hospitalares nos hospitais do SNS português, 2017–2024.

Código ICD utilizado: ICD-10-CM E8582 (Wild-type transthyretin-related (ATTR) amyloidosis), em qualquer das posições d1–d10.

Tipo de episódio: Internamentos (tipo_port_apr31 = 'Int') na análise principal; episódios ambulatórios (Amb) referenciados separadamente. A série inicia em 2017 porque o código E8582 não existia em ICD-9-CM.

Exclusões de IDs sentinela: Aplicadas na análise de reinternamentos (n_ficticio_utente NOT IN sentinel_patient_ids).

Doentes únicos: Contagem de n_ficticio_utente distinto; linkage <1% indeterminado após 2017.

Reinternamentos: Calculados sobre pares de episódios consecutivos do mesmo utente (qualquer internamento subsequente após a alta); base de 121 episódios com seguimento disponível.

Comorbilidades: Elixhauser (Quan 2005), d1–d10, hierarquia aplicada.

Comparação entre subtipos: E8582 vs E851 (hATTR) vs E8581 (AL), todos em internamento SNS 2017–2024.

Supressão de células: Células com n<5 apresentadas como '<5' em conformidade com as normas de privacidade.

Limitações: (1) Série curta (8 anos) com volumes reduzidos — taxas instáveis nos anos iniciais; (2) Subdiagnóstico marcado impede análise de incidência real; (3) Não é possível distinguir na BDMH se o diagnóstico foi feito por cintigrafia DPD, biopsia ou critérios clínicos; (4) Informação sobre terapêutica farmacológica (tafamidis, etc.) não disponível na BDMH; (5) Dados de ambulatório muito incompletos para esta patologia (n=35 em todo o período).

Data de análise: Junho de 2025.